Presa di posizione di AMD Alliance International sul Bevacizumab (nome commerciale Avastin), 28 aprile 2006

Ai primordi delle teorie anti-VEGF

Inizialmente il ruolo, l'efficacia e la sicurezza delle terapie anti-VEGF nella cura della degenerazione maculare correlata all'età (DMLE) furono avallate da ricerche cliniche con il pegaptanib sodico (nome commerciale Macugen; casa produttrice: Pfizer) e più tardi da ricerche cliniche con ranibizumab (nome commerciale Lucentis; casa produttrice: Genentech).

Il pegaptanib sodico (Macugen)

Dalle ricerche cliniche di fase III con pegaptanib sodico (Macugen) risultò che dopo un anno la perdita di acuità visiva (visus) nei pazienti trattati con 0,3 rispettivamente 1 mg di pegaptanib sodico (Macugen) era inferiore a quella dei pazienti cui era stato iniettato un placebo. Il buon risultato durava anche dopo due anni di trattamenti. L'effetto collaterale più frequente, manifestatosi nell'1,3% circa dei casi, era un'endoftalmite dovuta all'iniezione.1

Ranibizumab (Lucentis)

Ricerche cliniche di fase III con ranibizumab (Lucentis) indicarono, dopo un anno di trattamenti, ottimi risultati; dopo due anni il visus della maggior parte dei pazienti trattati con ranibizumab (Lucentis) era migliorato o rimasto invariato. Nei gruppi trattati con ranibizumab (Lucentis; 0,3 mg e 0,5 mg) il miglioramento degli estremi in fatto di precisione visiva persisteva anche dopo due anni mentre nei pazienti del gruppo di controllo il visus era ulteriormente peggiorato. Dopo due anni almeno il 90% dei pazienti trattati con Lucentis aveva un visus stabile o migliore di prima del trattameno mentre solo il 53% circa di quelli che avevano ricevuto delle pseudo-iniezioni avevano un visus invariato o migliorato. Il trattamento provocò effetti collaterali lievi o di media entità in meno del 3% di tutti i pazienti, segnatamente emorragie congiuntivali, aumento della pressione intraoculare, opacità vitreali e endoftalmiti.2

Estensione delle teorie anti-VEGF

Il ranibizumab (Lucentis) è un prodotto sviluppato dalla casa Genentech, che in precedenza aveva già messo a punto il bevacizumab (Avastin). L' Avastin è un farmaco anti-VEGF attualmente autorizzato dall'autorità sanitaria statunitense FDA per il trattamento intravenoso del carcinoma del colon e del retto metastatico. Al momento attuale sono allo studio altre applicazioni nelle terapie del cancro. Mentre il ranibizumab (Lucentis) è un frammento di molecola di un anticorpo, il bevacizumab (Avastin) è un intero anticorpo monoclonale. Si suppone che entrambi gli agenti terapeutici funzionino in modo analogo, cioè producendo il blocco del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF). Il VEGF, prodotto dalle cellule cancerogene, porta a una crescita abnorme di vasi sanguigni, nota anche con il nome di angiogenesi. Il farmaco, legandolo, impedisce al VEGF di stimolare la crescita di vasi sanguigni.

All'inizio del 2004 il dott.med. Philip Rosenfeld e i suoi colleghi del Bascolm Palmer Eye Institute di Miami iniziarono ad impiegare il bevacizumab (Avastin) nella cura della DMLE. La loro prima ricerca fu quella intitolata Systemic Avastin for Neovascular AMD (SANA; somministrazione sistemica di Avastin in presenza di degenerazione maculare correlata all'età del tipo neovascolare). Nella ricerca menzionata e in quelle successive, nelle quali i pazienti ricevettero iniezioni di bevacizumab (Avastin) direttamente nel corpo vitreo, i ricercatori passarono al vaglio la situazione clinica dei pazienti. Poterono così comunicare di miglioramenti della precisione visiva superiori a quelli ottenuti con la somministrazione di ranibizumab (Lucentis), senza che peraltro fossero intervenuti eventi avversi.3 Vorremmo sottolineare che non si trattava di ricerche cliniche randomizzate.4

Da allora il bevacizumab (Avastin) sembra registrare una vasta accettazione presso gli specialisti della retina di tutto il mondo, che lo impiegano per curare la DMLE.

L'impiego del bevacizumab (Avastin) negli occhi, un'indicazione per la quale il farmaco non è autorizzato, è chiamato «impiego fuori indicazione». L'AMD Alliance International ha fondati motivi per credere che l'«impiego fuori indicazione» sia stato proposto per il bevacizumab (Avastin) per motivi economici e perché il farmaco è in commercio. Sussiste infatti un significativo fabbisogno non soddisfatto di un farmaco per la DMLE neovascolare. Al momento non è infatti disponibile un trattamento con ranibizumab (Lucentis). Fanno eccezione le persone inserite in una ricerca clinica o (come possibile in alcuni Stati europei) quelle che fanno capo al trattamento nel quadro di un «compassionate use» (impiego di preparati non omologati previa autorizzazione speciale delle autorità sanitarie).

La massima autorità sanitaria statunitense, la FDA, risponderà presumibilmente il 30 giugno 2006 alla richiesta d'autorizzazione per il prodotto Lucentis, inoltrata dalla Genentech.

Sicurezza ed efficacia del bevacizumab (Avastin)

Al momento si sommano le indicazioni individuali a proposito dell'efficacia del bevacizumab (Avastin) «impiegato fuori indicazione». I rendiconti pubblicati sul bevacizumab (Avastin) si limitano però a presentare una serie aneddotica di singoli casi clinici e qualche rara ricerca su cavie animali sempre con iniezioni nel corpo vitreo. Tra le ricerche animali la più notevole è quella del dott. Anat Lowenstein, che nei suoi test su conigli non registrò nessun problema di sicurezza.5 In fatto di pubblicazioni sulla sicurezza ed efficacia del bevacizumab (Avastin) sull'uomo finora esiste soltanto la piccola ricerca svolta dal Bascolm Palmer Eye Institute.

Nell'impiego del bevacizumab (Avastin) su pazienti con malattie cancerogene, dai rendiconti delle ricerche cliniche risultarono tuttavia gravi eventi con pericolo di vita, in particolare un rischio del 4.4 % di embolie. Occorre però anche sottolineare che nella terapia del cancro la somministrazione del farmaco è sistemica e non locale (come nel caso della DMLE).

La nostra posizione sul bevacizumab (Avastin)

Nell'America del nord, in Europa e Asia, l'«impiego fuori indicazione» di farmaci è legale e prassi corrente presso medici, ospedali e alcune assicurazioni malattia limitatamente a certi casi precisi e in condizioni particolari.

Come già detto sopra, il numero di singole comunicazioni in merito all'efficacia del bevacizumab (Avastin) «impiegato fuori indicazione» aumenta continuamente. Fino ad oggi non furono tuttavia fatti studi clinici controllati e randomizzati e non esistono neppure pubblicazioni scientifiche ufficiali sull'impiego del bevacizumab (Avastin) nella terapia della degenerazione maculare correlata all'età. Alcuni ricercatori affermano che, siccome il bevacizumab (Avastin) è un anticorpo completo, il farmaco non riesce a penetrare in tutti gli strati dell'occhio altrettanto bene come dimostrato per il ranibizumab (Lucentis), che è un frammento di anticorpo monoclonale. La risposta a tutti gli interrogativi sul conto dell'Avastin potrà essere data soltanto dopo che saranno stati svolti degli studi clinici e ne saranno stati pubblicati i risultati. La casa produttrice del farmaco, la Genentech, ha però già dichiarato di non avere in programma studi clinici con il bevacizumab (Avastin).

Il 20 aprile 2006 l'American Academy of Ophthalmology (AAO) pubblicava una presa di posizione nella quale dichiarava la sua disponibilità a sostenere l'assunzione dei costi da parte di Medicare per quei casi in cui con l'impiego l'Avastin « il paziente, a detta del medico curante, non avrebbe tratto beneficio dalle possibilità terapeutiche autorizzate rispettivamente secondo il suo giudizio basante sull'esperienza avrebbe potuto trarre un beneficio maggiore dall'iniezione nel corpo vitreo di bevacizumab (Avastin)».

La AAO fa notare che i pazienti possono prendere parte a uno studio clinico sponsorizzato dalla Genentech, la casa produttrice dell'Avastin. Lo studio, in corso con il nome di SAILOR, è una ricerca di fase IIIb della durata di un anno finalizzata a dimostrare la sicurezza della sostanza ranibizumab (Lucentis) che inibisce il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF). Il farmaco, come indicato sopra, non ha ancora ottenuto l'autorizzazione della FDA. La ricerca SAILOR offre la possibilità a un gruppo scelto di pazienti di assumere il farmaco in questione già prima che la FDA dia la sua risposta in merio all'auorizzazione o meno. Sono ammessi alla ricerca pazienti affetti da tutti i sottotipi di degenerazione maculare correlata all'età umida sottofoveale recentissimamente diagnosticata o recidivante. Per ulteriori in formazioni si veda all'indirizzo http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00251459?order=2 Purtroppo i pazienti non residenti negli USA non possono partecipare alla ricerca SAILOR.

Nel frattempo, fino alla disponibilità generalizzata di possibilità terapeutiche tipo ranibizumab (Lucentis), i pazienti sono alla disperata ricerca di alternative e di risposte. Il nostro punto di vista è che il singolo paziente debba decidere egli stesso in merito alla terapia, giungendo a un consenso informato («informed consent») in accordo con lo specialista di malattie retiniche che lo ha in cura. Per l'American Medical Association «informed consent» significa ben di più che l'apporre la propria firma su un formulario per dichiarare il proprio consenso a sottoporsi alla cura proposta. «Informed consent» comprova piuttosto l'avvenuto processo di comunicazione tra paziente e medico.6

Per giungere a un consenso informato il paziente può, tra l'altro, riflettere aiutandosi con le domande qui di seguito:

1. Qual è l'esatta diagnosi della mia malattia?
2. Qual è normalmente il decorso della malattia in pazienti con gli occhi in uno stato come i miei?
3. Quale possibilità terapeutica o di cura mi propone il medico?
4. In che modo questa possibilità o misura terapeutica mi aiuterà?
5. Quali rischi e effetti collaterali devo aspettarmi visto lo stato dei miei occhi?
6. Quali vantaggi dimostrati e non dimostrati sono pensabili per occhi in uno stato come i miei?
7. Nel mio caso le differenze tra le opportunità terapeutiche disponibili, dimostrate in ricerche cliniche randomizzate, e i riconoscimenti tratti dagli studi fatti sono di rilievo?
8. Quali alternative ci sono a prescindere dai costi o dalla loro assunzione da parte dell'assicurazione?

Il nostro sito web www.amdalliance.org è attualizzato in continuazione. Raccomandiamo di visitarlo regolarmente per vedere se con il progredire delle ricerche siano disponibili ulteriori dettagli.

Ultima attualizzazione del presente rendiconto: 28 aprile 2006.

1. Pfizer Ophthalmics, comunicazione non datata, http://www.pfizer.com/pfizer/are/news_releases/2006pr/mn_2006_0202.jsp; contenuto uguale a quello esposto in occasione della visita del 30 marzo 2006
2. Genentech Corporation, pubblicato martedì 28 febbraio 2006, disponibile in http://www.gene.com/gene/news/press-releases/display.do?method=detail&id=9427 ; contenuto uguale a quello esposto in occasione della visita del 30 marzo 2006
3. An update on Bevacizumab; Rosenfeld, Philip, MD, PhD, Review of Ophthalmology, Vol. No: 12:12Issue: 12/1/2005 http://www.revophth.com/index.asp?page=1_857.htm contenuto uguale a quello esposto in occasione della visita del 30 marzo 2006
4. Le disposizioni e gli standards in merito alle ricerche cliniche variano da Stato a Stato. Informazioni sugli standard europei si trovano nelle direttive Medicines and Healthcare Products regulatory Agency (MHRA) unter http://www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-ic/documents/publication/con007627.pdf. Per gli Stati Uniti d'America si consultino le direttive dell'US National Institute of Health all'indirizzo http://www.clinicaltrials.gov
5. Shahar J, Avery RL, Heilweil G, Barak A, Zemel E, Lewis GP, Johnson PT, Fisher SK, Perlman I, Loewenstein A.Electrophysiologic and retinal penetration studies following intravitreal injection of bevacizumab (Avastin). Retina. 2006 Mar;26(3):262-9.
6. American Medical Association, Professional Resources, at http://www.ama-assn.org/ama/pub/category/4608.html, ulimo aggiornamento: 7 marzo 2005 Contenuto pubblicato da: Office of the General Counsel, contenuto uguale a quello esposto in occasione della visita del 30 marzo 2006
7. Le direttive e gli standard sugli studi clinici variano da Stato a Stato. Informazioni sugli standard europei si trovano nelle direttive della Medicines and Healthcare Products regulatory Agency (MHRA) all'indirizzo http://www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-ic/documents/publication/con007627.pdf. Per gli Stati Uniti d'America si consultino le direttive dell'US National Institute of Health all'indirizzo http://www.clinicaltrials.gov